Etiologías genéticas y ambientales del TDAH, James M. Swanson, Ph.D.

Etiologías genéticas y ambientales del TDAH, James M. Swanson, Ph.D.

I. Introducción
El DSM-IV utiliza subtipos “fenomenológicos” y no “etiológicos” del TDAH, pero se ha prometido un énfasis en la etiología en el DSM-V. Se han propuesto etiologías genéticas y ambientales para explicar las características conductuales y neuropsicológicas del TDAH, pero cada día está más claro que las enfermedades complejas tales como el TDAH son el resultado de la interacción factores de riesgo genéticos y ambientales.

II. Estudios de Genética Molecular
Los estudios iniciales utilizaron el enfoque del gen candidato, basados en la “hipótesis de la dopamina” del TDAH (Wender 1971, Levy 1991, Volkow 1995). Se apuntó a dos genes candidatos —el gen del transportador de dopamina (DAT) (Cook y otros 1995) con un polimorfismo de Número Variable de Repeticiones en Tándem (VNTR) (1) de 40 pares de bases en la región no traducida (que no codifica) 3’, región que definió los alelos primarios por 9 a 10 repeticiones (9R o 10R), y el gen DRD4 , con un VNTR de 48 pares de bases en una región que codifica (exon 3) que definió los alelos primarios por 2, 4 ó 7 repeticiones (2R, 4R o 7R). En los estudios iniciales de muestras clínicas de TDAH Cook y otros (1995) reportaron un aumento en la prevalencia (0.70 a 0.85) y en la transmisión (0.50 a 0.60) del más prevalente alelo DAT, el 10R y La Hoste y otros (1996) observaron una frecuencia mayor que la esperada (0.28 versus 0.12) del alelo DRD4 7R.

En general, los estudios subsiguientes replicaron los hallazgos iniciales de la asociación del TDAH con el gen DRD4 pero no con el gen DAT (ver Li y otros 2006). El alelo DRD4 7R muestra signos de selección positiva reciente (50.000 años atrás), que puede estar relacionado con la migración y la expansión a partir del África de la población humana (ver Wang y otros 2005). Existe variación étnica en la prevalencia poblacional del alelo DRD4, con más baja prevalencia en algunos grupos étnicos en el Asia (ver Leung y otros 2005) y más alta en Sudamérica (ver Hutz y otros 2000). Sin embargo, en general los hallazgos son similares en grupos de TDAH de Sudamérica y Norteamérica (Rohde y otros 2005), pero en algunas muestras clínicas de Sudamérica hay indicaciones de interacción de los genes DRD4 y DAT (Roman y otros 2001, Carrasco y otros 2006). Recientemente, Brookes y otros (2006) evaluaron 51 genes candidatos en vías relacionadas con la dopamina, norepinefrina y serotonina, y confirmaron la asociación del TDAH con los genes DRD4 y DAT, y también proporcionaron evidencia sugerente de la asociación entre el TDAH y 16 otros genes.

El significado funcional del alelo DRD4 7R ha sido investigado por múltiples grupos (Swanson y otros 2000, Manor y otros 2002, Langley y otros 2003, Bellgrove y otros 2005) usando tareas neuropsicológicas que requerían velocidad de procesamiento y comparando subgrupos basados en el genotipo 7-presente y genotipo 7-ausente (esto es: aquellos con el alelo 7R y sin él), midiendo el tiempo de reacción (TR) y la variabilidad del TR. En general, los subgrupos 7-presentes tuvieron respuestas más rápidas y menos variables en el TR en tareas que requerían elección, que los subgrupos 7-ausentes. Basados en el desempeño en el Matching Familiar Figures test, Langley y otros (2003) sugirieron que los niños con TDAH con el genotipo 7-presente tenían un estilo de responder impulsivo, y Kieling y otros (2006) proporcionaron similar evidencia de respuesta impulsiva en la Prueba del Desempeño Continuo. Estos estudios proporcionaron apoyo a la especulación de Swanson y otros (2000 y 2007) de que la presencia de alelo 7R identifica una variante genética del TDAH caracterizada por un estilo cognitivo que produce excesos conductuales sin los déficits cognitivos usuales (TR lento y variable), mientras que la ausencia del alelo 7R identifica a una variante del TDAH de tipo ambiental caracterizada tanto por exceso conductual como defectos cognitivos a las tareas de velocidad de procesamiento (TR lentos y variables).

Los escanes del genoma (ver Fisher y otros 2002 y Bakker y otros 2003) también han sido usados en un intento de descubrir genes adicionales involucrados en la etiología del TDAH. Ninguno de estos escanes del genoma ha revelado una señal fuerte en ninguna locación específica del genoma humano que permita dirigir la búsqueda de un gen específico, y las señales débiles reportadas fueron diferentes en estos dos escanes del genoma (Fisher y otros: 5p, 10q, 12q y 16p; Bakker y otros: 15q, 7p y9q). Ogdie y otros (2003) proporcionaron un reporte sobre una expansión de la muestra reportada por Fisher y otros (2002), y reportaron una señal para un gen en la región de 17p11, previamente asociada al autismo. Arcos-Burgos y otros (2005) condujeron un estudio de familias en un población aislada e identificaron un linkage a locus en 4q13.2, 5q33.3, 11q22 y 17p11.

La carencia de una señal fuerte en los escanes del genoma no descarta la existencia de genes con alelos de altas probabilidades de riesgo, de múltiples genes que se combinen para ocasionar riesgo de TDAH, o genes con efectos que dependan de interacciones con factores ambientales.

III. Estudios ambientales
Taylor y Rogers (2005) revisan esta área en detalle. Linnett y otros (2003) revisaron la literatura relativa a factores dependientes del estilo de vida materno que expusieron al feto en desarrollo a la nicotina, el alcohol, la cafeína y el estrés, y solo la nicotina significó riesgo para el TDAH (ver Millberger y otros 1999 y Thapar y otros 2003). Schmidt y otros (2006) extendieron este hallazgo y mostraron que fumar durante la gestación estuvo asociado con el TDAH del tipo desatento. En una muestra poblacional, Braun y otros (2006) reportaron que el 31.7% estuvo expuesto prenatalmente al tabaco, lo que se asoció con el diagnóstico de TDAH (aumenta el riesgo 2.5 veces, con un riesgo atribuible de 18.4%). Braun y otros (2006) también mostraron que la exposición a niveles muy pequeños de plomo (en el rango de 1-2 ug/dL) fue común (7.9%) y estuvo asociada con el TDAH (aumenta el riesgo 4.1 veces, con un riesgo atribuible de 21.1%).

Barker y otros (1989) propusieron la hipótesis de los orígenes de la salud y enfermedad en el desarrollo (DOHaD por sus siglas en inglés) (2), que ha sido desarrollada por Gluckman y Hanson (2004). Una hipótesis similar fue propuesta por Lou (1996), quien revisó la noción de que una variedad de tipos y grados de estrés durante la gestación producían daño cerebral mínimo específico (Bax y McKeith 1962) a neuronas dopaminérgicas estriadas y como consecuencia se desarrollaban excesos conductuales y déficits de atención como síntomas del TDAH.

Recientemente, en un estudio con PET (3) de adolescentes nacidos prematuros, Neto y otros (2002) documentaron bajos niveles de dopamina extracelular en las regiones estriadas, consistente con la predicción de Lou (1996). En estudios separados, se documentó en niños con historia de daño cerebral traumático, una respuesta similar anormalmente disminuida de las catecolaminas al estrés (Konrad y otros 2003); lo mismo se documentó en el TDAH (Wigal y otros 2003). Swanson y otros revisan este y otros estudios y sugieren que la etiología de una variante ambiental del TDAH (asociada al genotipo 7-ausente) estaba relacionada a un daño sutil a las neuronas dopaminérgicas estriadas durante el desarrollo fetal, mientras que la etiología de la variante genética (asociada al fenotipo 7 presente) estaba relacionada con la herencia de un receptor de dopamina hiposensible.

IV. Interacción Gen-Ambiente
Pocos estudios de genética molecular del TDAH se han ocupado de las interacciones gen-ambiente. Kahn y otros (2003) evaluaron el hábito de fumar materno y el gen DAT y encontraron que en los casos en los que la madre había fumado durante la gestación, los síntomas del TDAH eran más severos en los individuos homozigotes para el alelo más frecuente del gen DAT (el genotipo 10R/10R), pero no si estaban presentes otros alelos (por ejemplo: el genotipo 9R/10R o el 9R/9R). Brookes y otros (2006) evaluaron el gen DAT y dos factores ambientales, consumo de alcohol materno (cualquiera versus ninguno) y hábito de fumar intenso (por lo menos 20 cigarrillos/día), durante la gestación. Los autores reportaron que un desequilibrio en el linkage (asociación de alelos no debida al azar) estaba presente solo en los casos en los que se reportó consumo de alcohol, y que la interacción entre el genotipo DAT y el hábito de fumar materno no era significativo.

Conclusiones y próximos pasos
Se requerirán muestras mucho más grandes para ir más allá de estos importantes pasos iniciales y evaluar las interacciones entre los genes y el ambiente con relación al TDAH. El Estudio Nacional de Niños (National Children’s Study, NCS) (ver: www.nationalchildrensstudy.gov) planeado para los EE.UU. reclutará un cohorte grande de 100.000 niños, obtendrá amplia información sobre exposición y resultados, a lo largo de 16 visitas programadas en diversos estadios del desarrollo. De acuerdo a lo esbozado por Landrigan y otros (2006), las evaluaciones del NCS se efectuarán: antes de la concepción; 3 veces durante la gestación; al nacer; a 1, 6, 12 y 18 meses en la infancia; a los 3, 5, 7, 9 y 12 años en la niñez; a los 16 y a los 20 años en la adolescencia. Este estudio debe proporcionar una gran muestra de niños afectados (de 3000 a 5000 con el diagnóstico de TDAH, dependiendo de los criterios diagnósticos) con documentación cuidadosa de las exposiciones genéticas y ambientales que permitirán la evaluación de asuntos críticos sobre la contribución genética y ambiental al TDAH, así como a otros trastornos de la niñez.

Swanson y otros (2007) sugirieron que la evaluación de los subtipos del TDAH debería considerar dos tipos de factores etiológicos —genéticos y ambientales. La revisión presentada aquí sugiere que los factores genéticos deberían incluir por lo menos los genotipos DRD4 y DAT, y los factores ambientales deberían incluir por lo menos algunos tóxicos ambientales (nicotina, alcohol y plomo) y algunos factores gestacionales (nacimiento pretérmino y tamaño pequeño debido a restricción en el crecimiento).

____________________
M. Swanson, Ph.D. Professor of Pediatrics; Director, Child Developmental Center, University of California, Irvine, USA. El Dr. Armando Filomeno agradece al distinguido psicólogo y neurocientífico por este artículo, que se encargó de traducir y que puede leerse en su lengua original en la sección English.

Artículo aparecido en el boletín electrónico nº 15 de la Asociación Peruana de Déficit de Atención (APDA), emitido el 25 de marzo del 2007.

Referencias:
Arcos-Burgos M, Castellanos FX, Pineda D, Lopera F, Palacio JD, Palacio LG, Rapoport JL, Berg K, Bailey-Wilson JE, Muenke M. (2004). Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in a Population Isolate: Linkage to Loci at 4q13.2, 5q33.3, 11g22, and 17p11. Am J Hum Genetics. 75: 998-1014.

Bakker SC, van der Meulen EM, Buitelaar JK, Sandkuijl LA, Pauls DL, Monsuur AJ et al. (2003). A whole-genome scan in 164 Dutch sib pairs with attention-deficit/hyperactivity disorder: suggestive evidence for linkage on chromosomes 7p and 15q. Am J Hum Genet. 72:1251-1260.

Barker DJO, Osmond C, Winter PD, Margetts B and Simmonds SJ. (1989). Weight in infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet. 2:577-580.

Bax M and McKeith RM, eds. Minimal Cerebral Dysfunctions. Clinics in Developmental Medicine. Lavenham, Suffolk: The Lavenham Press LTD, 1962.

Bellgrove MA, Hawi Z, Lowe N, Kirley A, Robertson IH and H Gill. (2005). DRD4 gene variants and sustained attention in ADHD: effects of associated alleles at the VNTR and -521 SNP. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 136:81-6.

Braun J, Kahn RS, Froehlich T, Aulnger P and BP Lanphear. (2006). Exposures to Environmental Toxicants and Attention Deficit Hyperactivity Disorder in US Children. Environmental Health Perspectives. 114:1904-9.

Brookes K, Xu X, Chen W, Zhou K, Neale B, Lowe N, Aneey R, Franke B, Gill M, Ebstein R, Buitelaar J, Sham P, Campbell D, Knight J, Andreou P, Altink A, Amold R, Boer F, Buschgens et al.  (2006). The analysis of 51 genes in DSM-IV combined type attention deficit hyperactivity disorder: association signals in DRD4, DAT1 and 16 other genes.  Molecular Psychiatry.  11: 934-953.

Brookes KJ, Mill J, Guindalini C, Curran S, Xu, X, Knight J, Chen CK, Huang YS, Sethna V, Taylor E, Chen W, Breen G, Asherson P. (2006). A common haplotype of the dopamine transporter gene associated with attention-deficit/hyperactivity disorder and interacting with maternal use of alcohol during pregnancy.  Arch Gen Psychiatry. 63: 74-81.

Carrasco X, Rothhammer P, Moraga M, Henriquez H, Chakraborty R, Aboitiz F, Rothhammer F. (2006). Genotypic interaction between DRD4 and DAT1 loci is a high risk factor for ADHD in Chilean families.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 141:51-4 .

Cook EH, Jr., Stein MA, Krasowski MD, Cox, NJ, Olkon DM, Kieffer JE, et al. (1995). Association of attention deficit disorder and the dopamine transporter gene. Am J Hum Genet. 56:993-998.

Crowe RR. (1993). Candidate genes in psychiatry: an epidemiological perspective. Am J Med Genet. 48:74-77.

Fisher SE, Francks C, McCracken JT, McGough JJ, Marlow AJ, MacPhie IL et al.(2002). A genome wide scan for loci involved in attention-deficit/hyperactivity disorder. Am J Hum Genet. 70:1183-1196.

Gillman M. (2005). Developmental Origins of Health and Disease. New England Journal of Medicine. 353:1848-50.

Gluckman PD and MA Hanson. (2004). Living with the Past: Evolution, Development, and Patterns of Disease. Science. 305: 1733-6.

Hutz MH, Almeida S, Coimbra CE Jr, Santos RV, Salzano FM. (2000). Haplotype and allele frequencies for three genes of the dopaminergic system in South American Indians. Am J Hum Biol. 12:638-645 .

Kahn RS, Khoury J, Nichols WC, Lanphear BP. (2003). Role of dopamine transporter genotype and maternal prenatal smoking in childhood hyperactive-impulsive, inattentive, and oppositional behaviors.  J Pediatrics. 143: 104_110.

Kieling C, Roman T, Doyle AE, Hutz MH, Rohde LA. (2006). Association between DRD4 gene and performance of children with ADHD in a test of sustained attention. Biol Psychiatry. 10:1163-5.

Knopik VS, Health AC, Jacob T, Slutske WS, Bucholz KK, Madden PAF, Walron M, Martin NG.  (2006). Maternal alcohol use disorder and offspring ADHD: disentangling genetic and environmental effects using a children-of-twins design.  Psychological Medicine. 36: 1461-1471.

Konrad K, Gauggel S, Schurek J. (2003). Catecholamine functioning in children with traumatic brain injuries and children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Brain Res Cogn Brain Res. 16:425-33.

LaHoste GJ, Swanson JM, Wigal SB, Glabe C, Wigal T, King N, Kennedy JL. (1996). Dopamine D4 receptor gene polymorphism is associated with attention deficit hyperactivity disorder. Molecular Psychiatry. 1:121-124.

Landrigan PJ, Trasande L, Thorpe LE, Gwynn C, Lioy PJ, D’Alton ME, Lipkind HS, Swanson J, Wadhwa PD, Clark EB, Rauh VA, Perera FP, Susser E.  (2006). The National Children’s Study: a 21-year prospective study of 100,000 American children. Pediatrics 118:2173-86.

Langley K, Marshall L, van den Bree M, Thomas H, Owen M, O’Donovan M et al. (2004). Association of the dopamine D4 receptor gene 7-repeat allele with neuropsychological test performance of children with ADHD. Am J Psych 161:133-138.

Leung PWL, Lee CC, Hung SF, Ho TP, Tang CP, Kwong SL, Leung SY, Yuen ST, Lieh-Mak F, Oosterlaan J, Grady D, Harxhi A, Ding YC, Chi HC, Flodman P, Shuck S, Spence MA, Moyzis R, Swanson JM. (2005). Dopamine receptor D4 (DRD4) gene in Han Chinese children with attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD): Increased prevalence of the 2-repeat allele. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 133(1):54-6.

Levy F. (1991). The dopamine theory of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. 25:277-283.

Li D, Sham PC, Owen MJ, He L. (2006). Meta-analysis shows significant association between dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Hum Mol Genet. 15: 2276-84.

Linett K, Dalsgaard S, Obel C, Wisbord K, Henriksen TB, Rodriguez A, Kotimaa A, Moilanen I, Thomsen PH, Olsen J, Jarvelin M. (2005). Maternal Lifestyle Factors in Pregnancy Risk of Attention Deficit Hyperactivity Disorder and Associated Behaviors: Review of the Current Evidence. Am J Psychiatry. 160:1026-1040.

Linett KM, Wisborg K, Agerbo E, Sechor NJ, Thomsen PH, Henriksen TB. (2006). Gestational age, birth weight, and the risk of hyperkinetic disorder. Arch Dis Child. 91:655-60.

Lou HC. (1996). Etiology and pathogenesis of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): significance of prematurity and perinatal hypoxis-haemodynamic encephalophy. Acta Paediatr. 85: 1266-1271.

Manor I, Tyano S, Eisenberg J, Bachner-Melman R, Kotler M, Ebstein RP. (2002). The short DRD4 repeats confer risk to attention deficit hyperactivity disorder in a family-based design and impair performance on a continuous performance test (TOVA). Mol Psychiatry. 7:790-794.

Millberger S, Biederman J, Faraone SV, Chen L, Jones L.  (1996). Is maternal smoking during pregnancy a risk factor for attention deficit hyperactivity disorder in children? Am J Psychiatry. 153: 1138-1142.

Mick E, Biederman J, Faraone SV, Sayer J, Kleinman S. (2002). Case-Control study of attention-deficit hyperactivity disorder and maternal smoking, alcohol use, and drug-use during pregnancy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 41:378-85.

Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. (2002). Methylphenidate-evoked potentiation of extracellular dopamine in the brain of adolescents with premature birth. Ann N Y Acad Sci. 965:434-439.
Ogdie M, Macphie IL, Minassian SL, Yang M, Fisher SE, Francis CF, Cantor RM, MacCracken JT, McGough JJ, Nelson SF, Monaco AP, Smalley SL. (2003). A genome wide scan for attention-deficit/hyperactivity disorder: suggestive linkage on 17p11.  Am J Hum Genet. 72:1268-1279.

Rohde LA, Szobot C, Polanczyk G, Schmitz M, Martins S, Tramontina S. (2005). Attention-deficit/hyperactivity disorder in a diverse culture: do research and clinical findings support the notion of a cultural construct for the disorder? Biol Psychiatry 57:1436-41.

Roman T, Schmitz M, Polanczyk G, Eizirik M, Rohde LA, Hutz MH. (2001). Attention-deficit hyperactivity disorder: a study of association with both the dopamine transporter gene and the dopamine D4 receptor gene. Am J Med Genet. 105:471-8.

Schmitz M, Denardin D, Laufer Silva T, Pianca T, Hutz MH, Faraone S, Rohde LA. (2006). Smoking during pregnancy and attention-deficit/hyperactivity disorder, predominantly inattentive type: a case-control study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 11:1338-45.

Swanson JM, Sunohara GA, Kennedy JL, Regino R, Fineberg E, Wigal T, Lerner M, Williams L, LaHoste GJ, Wigal S.  (1998). Association of the dopamine receptor D4 (DRD4) gene with a refined phenotype of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): a family-based approach.  Molecular Psychiatry, 3(1):38-41.

Swanson JM, Kinsbourne M, Nigg J, Lanphear B, Stefanatos G, Volkow N, Taylor E, Casey BJ, Castellanos FX, and Wadhwa. (2007). Etiologic Subtypes of ADHD: Brain Imaging, Molecular Genetic and Environmental Factors and the Dopamine Hypothesis. Neuropsychology Review 17: 39-59.

Taylor E and Rogers JW.  (2005). Practitioner review: early adversity and developmental disorders.  J Child Psychology and Psychiatry.  46: 451-467.

Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, Wang GJ, Logan J, Gatley JS et al. Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and distribution in human brain. (1995). Arch Gen Psychiatry; 52:456-463.

Wang E, Ding YC, Flodman P, Kidd JR, Kidd KK, Grady DL, Ryder OA, Spence MA, Swanson JM, Moyzis RK. (2004). The genetic architecture of selection at the human dopamine receptor D4 (DRD4) gene locus. Am J Hum Genet 74(5):931-944.

Wender P. (1971). Minimal brain dysfunction in children. New York: Wiley-Liss.

Wigal SB, Nemet D, Swanson JM, Regino R, Trampush J, Ziegler MG, Cooper DM. (2003).  Catecholamine response to exercise in children with attention deficit hyperactivity disorder. Pediatr Res, 53(5):756-761.

Comparte este artículo en