Algunos aspectos de la neurobiología del TDAH, Dr. Armando Filomeno

Algunos aspectos de la neurobiología del TDAH, Dr. Armando Filomeno

Aunque parezca ridículo a cualquier persona que lea estas líneas, existe gente en este año 2008 que pretende cuestionar que el Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (TDAH) exista, que tenga bases biológicas y que parte fundamental de su tratamiento sea el uso de fármacos, especialmente los medicamentos llamados estimulantes.

La primera de estas afirmaciones, por lo absurda, no pasa de ser un mal chiste, la segunda de ellas será rebatida por la evidencia que es el objeto de este artículo, y la tercera presupone que quien la emite nunca ha visto a un paciente con TDAH correctamente medicado.

LAS BASES BIOLÓGICAS DEL TDAH EN SU CONTEXTO HISTÓRICO
El origen del término daño cerebral, con el que se conoció al TDAH entre la  década de los años veinte y la de los años cuarenta, se originó en la observación de que muchos niños que habían sido afectados de encefalitis letárgica –que demostradamente compromete al cerebro– en las epidemias que ocurrieron entre los años 1918 y 1921, presentaban aumento de la actividad motriz, dificultad para atender y concentrarse en el colegio y alteraciones en la conducta.

También se observó hace varias décadas que los recién nacidos marcadamente prematuros tendían a presentar, entre otros problemas neurológicos, el mencionado en el párrafo previo. Aquí vale la pena mencionar como anécdota que en las rondas de neuropediatría en el Hospital Strong Memorial de la Universidad de Rochester –a inicios de la década de los años setenta– al pasar por la unidad de recién nacidos prematuros, David van Dyke con fino sentido de humor nos invitaba a conocer a nuestros futuros pacientes.

Un hito fundamental en la historia de lo que se conoce ahora como TDAH, es el descubrimiento efectuado por Charles Bradley —hace 70 años— de que la anfetamina o benzedrina mejoraba la conducta y el rendimiento escolar de niños con problemas de conducta; dicho medicamento fue llamado “píldoras de la aritmética” por algunos niños tratados con él (1). Este hecho pasó a convertirse en la primera evidencia de que un medicamento podía tener efecto beneficioso sobre la conducta y el rendimiento académico  de los niños.

Este breve recuento histórico termina con la demostración en 1990, mediante la tomografía por emisión de positrones (PET), de la existencia de un defecto en el metabolismo de la glucosa en el cerebro (especialmente en la corteza premotora y en la corteza prefrontral superior) en adultos que habían sido hiperactivos desde la niñez (2). Este hallazgo —que se considera actualmente la primera evidencia incontrovertible de la existencia de una alteración
orgánica en el TDAH— fue comentado recientemente por su autor, Alan Zametkin, en la Conferencia Anual Internacional del CHADD del 2007.

ESTUDIOS RECIENTES SOBRE LA NEUROBIOLOGÍA DEL TDAH
Se consideran aquí estudios en personas con TDAH dirigidos a evaluar la maduración cerebral, los genes involucrados en este trastorno, la posibilidad de otros factores causales y el rol de los neurotransmisores en la patogenia del TDAH. Una excelente revisión reciente del tema es la del grupo de Xavier Castellanos (3). Finalmente, se mencionan algunos modelos animales del TDAH que pueden ayudar en la comprensión de la neurobiología de este trastorno.

Maduración cerebral en el TDAH
Durante muchos años se ha dicho que los niños  con TDAH son “inmaduros”, porque su comportamiento a menudo es característico de un niño de menor edad. Esta afirmación ha encontrado recientemente un correlato neurobiológico gracias a los estudios —de resonancia magnética y sofisticadas técnicas de computación— efectuados por el grupo liderado por Philip Shaw, psiquiatra y neurocientífico norirlandés que labora en el National Institute of Mental Health, Bethesda, EEUU. En noviembre del 2007, en la Conferencia Internacional del CHADD, Shaw reportó un retraso de hasta 3 años en la maduración de la corteza cerebral —especialmente en las regiones prefrontales— y de los núcleos cerebelosos (4). Recientemente han sido publicados los resultados del estudio de la maduración cortical, a los que se puede acceder libremente en internet (5).

En síntesis, el adelgazamiento de la corteza cerebral prefrontal que ocurre a los siete años y medio en niños que no tienen TDAH, se presenta a los diez años y medio en quienes presentan este trastorno. Este estudio tiene valor estadístico en una población grande de personas (223 niños con TDAH y 223 niños sin TDAH), pero no tiene aún validez desde el punto de vista diagnóstico para confirmar o descartar el TDAH en un paciente; este procedimiento sigue siendo clínico. Por otro lado, el retraso en la maduración cerebral no debe hacer presumir que los múltiples problemas de quienes tienen TDAH se pueden resolver simplemente con el paso del tiempo, pues esto no es lo que ocurre de acuerdo a la abundante información que existe al respecto.

Genes y medio ambiente en el TDAH (3) (6) (7)
Por la observación clínica y por los numerosos estudios realizados, se sabe que el TDAH es uno de los trastornos más heredables que existen. Son varios los genes cuya alteración ha sido demostrada en el TDAH, especialmente el gen del receptor de dopamina D4 (DRD4) y el gen del transportador de dopamina (DAT). La alteración más común del gen  DRD4 es la presencia de un alelo con siete repeticiones, que parece asociarse a la ausencia de defectos cognitivos y a un mejor pronóstico.

Recientemente se ha demostrado la importancia del gen de la latrofilina 3 en una población genéticamente aislada, los paisas del departamento de Antioquia, Colombia, un numeroso grupo étnico de origen español. Estudios preliminares en los EEUU y en Alemania han mostrado que podría ser el gen más afectado a nivel mundial (8).

Actualmente se piensa que el TDAH no es producto de un gen particular afectado, sino que es necesaria la interacción de varios genes, siendo también de importancia los factores ambientales, entre ellos el tabaco (por el hábito de fumar en la madre o por la exposición pasiva al tabaco), el alcohol y el plomo. El marcado bajo peso al nacer —ya sea por prematuridad o por tamaño pequeño para la edad gestacional— también es un factor importante.

Neurotransmisores en el TDAH y la hipótesis de la dopamina (6) (9) (10)
En la última década, la explicación más aceptada del mecanismo de producción de los síntomas del TDAH es la de una deficiencia de dopamina en las sinapsis de los circuitos afectados en este trastorno, que incluyen las áreas prefrontales, los núcleos basales cerebrales —especialmente el núcleo caudado— y el vermis del cerebelo. Esto es lo que se conoce como la hipótesis de la dopamina, que ha sido apoyada por los estudios anatómicos y funcionales en este trastorno. La causa más aceptada de la deficiencia de dopamina ha sido la existencia de un exceso de transportadores de dopamina, que explicaba bien el efecto beneficioso del metilfenidato, cuyo mecanismo de acción es el bloqueo de los receptores de dopamina y un aumento en la concentración de este neurotransmisor.

En años recientes, sin embargo, la existencia de un aumento de los transportadores de dopamina ha sido cuestionada por el importante grupo de investigadores representado por Nora Volkow —directora del National Institute of Drug Abuse, Bethesda EEUU— y James Swanson; por otro lado, la existencia de un aumento de los transportadores ha sido apoyada por el grupo de psicofarmacología pediátrica de Harvard, representado en este tema por Thomas Spencer. La deficiencia de dopamina —aunque no se conozca exactamente cómo se produce— continúa siendo el mecanismo que goza de más aceptación.

Modelos experimentales del TDAH
Este es un aspecto de las investigaciones sobre el TDAH que casi nunca se considera en las revisiones que se hacen sobre sus aspectos biológicos; los trabajos presentados en un taller internacional sobre el tema han sido publicados recientemente (11) (12) (13) (14).

Los experimentos con animales se efectúan, entre otras situaciones, para evaluar posibles factores que den origen a una enfermedad o a sus síntomas; para estudiar los posibles mecanismos bioquímicos o fisiológicos que tienen lugar; para ensayar posibles tratamientos o para determinar qué niveles del nuevo medicamento pueden llegar a ser tóxicos. La medicina experimental ha contribuido en forma importantísima al progreso de la ciencia médica, al poderse efectuar intervenciones que éticamente serían imposibles en el ser humano.

Durante el desarrollo prenatal, se ha expuesto a ratas a episodios repetidos de falta de oxígeno (simulando lo que ocurre en la prematuridad extrema); se ha sometido a  roedores a niveles altos de sustancias tóxicas en la madre, como el alcohol en ratas o la nicotina en ratones. También se han estudiado roedores mutantes (entre ellos la rata espontáneamente hipertensa) y roedores en los que se ha efectuado manipulación genética (entre otros, el ratón que carece del receptor de dopamina D4).

Si bien no se ha logrado un modelo animal aceptable para el TDAH —probablemente debido a lo heterogéneo que es este trastorno— la medicina experimental no debe ser descartada como posible fuente de progreso y de ayuda para nuestros pacientes.

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El Dr. Armando Filomeno es neurólogo asesor de la Asociación Peruana de Déficit de Atención, de la Asociación Síndrome de Tourette del Perú, de la Asociación de Familias Peruanas con Miembros. Asperger y miembro de la Junta Asesora Profesional de la AD/HD Global Network. E-mail: armandofilomeno@yahoo.com

Artículo aparecido en el boletín electrónico nº 18, del 31 de marzo del 2008.

Nota del autor: Me he visto casi obligado a escribir este artículo sobre la neurobiología del TDAH luego de tres infructuosos intentos —durante igual número de años— de que importantes profesionales expertos en el tema lo hicieran. El primero de ellos propuso que yo lo escribiera, que él lo revisaría y lo firmaríamos ambos; el segundo, también norteamericano, luego de pedir prórroga en el plazo varias veces, hizo mutis; el tercero, un prestigioso profesional peruano, se disculpó luego de un par de meses de haber ofrecido escribirlo. Después de estar sumergido en este tema durante poco más de un mes —y a punto de ahogarme en más de una ocasión— comprendo por qué ninguno de los tres profesionales se animó a escribir sobre él.

Agradezco a los siguientes autores por los artículos que les solicité y que amablemente me enviaron:
Xavier Castellanos (3), Nora Volkow (6 y 9) y Theresa Currier Thomas (13).

Referencias:
(1) Bradley, Charles. The behavior of children receiving Benzedrine. Am J Psychiatry, 94:557-585.1937. Enlace al resumen:
http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/abstract/94/3/577?ijkey=3ef387218b4fbe3c6d3fff856347c84ee76ecf55&keytype2=tf_ipsecsha
Ver también el siguiente artículo sobre Bradley:
http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/content/full/155/7/968
(2) Zametkin, Alan J, TE Nordahl, M Gross, AC King, WE Semple, J Rumsey, S Hamburger, and RM Cohen.Cerebral glucose metabolism in adults with hyperactivity of childhood onset. NEJM, 323:1361-1366.1990. Enlace al resumen:
http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/323/20/1361.
(3). Kieling Christian, Renata R.F. Goncalvez, Rosemary Tannock and Francisco Xavier Castellanos. Neurobiology of Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Child Adolesc Psychiatric Clin N Amer, 17:285-307.2008.
(4) Shaw, Philip. XIX Annual International Conference, CHADD (Children and Adults with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder). Washington DC, November 7-10, 2007.
(5) Shaw Philip, K. Eckstrand, W. Sharp, J. Blumenthal, J. P. Lerch, D. Greenstein, L. Clasen, A. Evans, J. Giedd, and J. L. Rapoport. Attention-deficit/hyperactivity disorder is characterized by a delay in cortical maturation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(49):19649-19654. 2007. Enlace al artículo:
http://www.pnas.org/cgi/reprint/0707741104v1?gca=0707741104v1&sendit=Get+All+Checked+Abstract%28s%29&
(6) Swanson, James M., Marcel Kinsbourne, Joel Nigg, Bruce Lanphear, Gerry A Stefanatos, Nora Volkow, Eric Taylor, B.J. Casey, Francisco Xavier Castellanos, Pathik D. Wadhva. Etiologic Subtypes of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Brain Imaging, Molecular Genetic and Environmental Factors and the Dopamine Hypothesis. Neuropsychol Rev 17:39-59. 2007.
(7) Swanson, James M. Etiologías genéticas y ambientales del TDAH. Boletín electrónico nº 15 de la Asociación Peruana de Déficit de Atención (APDA), emitido el 25 de marzo del 2007: Enlace.
Genetic and environmental etiologies of ADHD: Enlace.
(8) Muenke, Max. XVIII Annual International Conference, CHADD. Chicago, October 25-28,  2006 y XIX Annual International Conference, CHADD. Washington DC, November 7-10, 2007.
(9) Volkow, Nora D., Gene-Jack Wang, Jeffrey Newcorn, Joanna F. Fowler, Frank Telang, Mary V. Solanto, Jean Logan, Christopher Wong, Yeming Ma, James M. Swanson, Kurt Schulz and Kith Pradhan. Brain dopamine transporter levels in treatment and drug naïve adults with ADHD. Neuroimage 34: 1182-1190. 2007.
(10) Spencer, Thomas J., Joseph Biederman, Bertha K. Madras, Darin D. Dougherty, Ali A. Bonab, Elijahu Livni, Peter C. Metlzer , Jessica Martín, Scott Rauch and Alan Fischman. Further Evidence of Dopamine Transporter Dysregulation in ADHD: A Controlled PET Imaging Study Using Altropane. Biol Psychiatry, 62(9):1059-1061. 2007. (Abstract).
(11) Wickens, Jeffrey R., Gail Tripp and Greg A. Gerhardt. Neurobiology of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): From gene to therapy. Guest Editorial. J Neurosc Methods, 166(2):293. 2007. Special Section on Neurobiology of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD): From Gene to Therapy.
(12) Russell, Vivienne Ann. Neurobiology of animal models of attention-deficit hyperactivity disorder. J Neurosc Methods, 161(2):185-198. 2007.
(13) Thomas, Theresa Currier, Paul J. Kruzich, B. Mathew Joyce, C.R. Gash, Katherine Suchland, Stewart P. Surgener, Erin C. Rutherford, David K. Grandy, Greg A. Gerhardt, Paul E. A. Glaser. Dopamine D4 receptor knockout mice exhibit neurochemical changes consistent with decreased dopamine release. J Neurosc Methods, 166(2):306-314. 2007.
(14) Oorschot, Dorothy E., Logan Voss, Mathew V. Covey, David K. Bilkey and Sarah E. Saunders. ADHD-like hyperactivity, with no attention deficit, in adult rats after repeated hypoxia during the equivalent of extreme prematurity. J Nurosc Methods, 166(2):315-322. 2007.

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